Q、グレープフルーツと薬の相互作用は何時間持続しますか?

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アムロジピンというカルシウム拮抗系の血圧降下剤を服用している医師から受けた質問。

「これってグレープフルーツとの相互作用があって、一緒にとらないことって言われているけど別に飲んでも大きな影響ないんじゃないの?」

普段患者さんには一律飲まない方が良いということが多いが、相手が医師なので率直に答える。

「そうですね。血中濃度の上昇率は10~20%くらいなので、実質問題なく飲めてしまうことが多いですね。多少効果が強く出る程度です。同業でマニアックな人だとその上昇率を計算に入れて、敢えて一緒に飲む人すらいます。」

そう、薬剤によって血中濃度の上昇率が異なる。薬によっては相互作用で2倍、3倍と血中濃度が上昇するものもあり危険なのでどの薬でもということではない。そこは注意が必要だ。因みにアムロジピンはインタビューフォームによれば15%上昇である。

そこで、更なる質問を受ける。
「でさ、グレープフルーツと薬の相互作用ってどれだけ持続するの?

調べたところ「3、4日」というのが答え。根拠を以下に示す。

まず、なぜグレープフルーツ(ジュース)がなぜ薬と相互作用を起こすか。質問にもあったカルシウム拮抗薬を例に説明する。グレープフルーツ(ジュース)は、消化管の代謝酵素CYP3A4を不可逆的に不活性化する。つまり、カルシウム拮抗剤の代謝を邪魔する。すると、代謝しきれない薬が血の中に残りすぎて効果が強く出過ぎてしまう。

「不可逆的」とは、つまり「関わる細胞が生まれ変わって新しい細胞ができるまで」作用が持続するという意味だ。

より細かくいうと、
「小腸上皮細胞における代謝酵素CYP3A4が代謝能を持たない不活性型のCYP3A4に変化し、活性型CYP3A4の小腸内における量が減少した状態から、活性型CYP3A4の量が回復するまで」
ということになる。これは新しいCYP3A4、上皮細胞ができるまでの日数に相当する。

その回復率はグレープフルーツ(ジュース)摂取中止後3日間で75%、4日間で90%程度
従って薬の代謝能が低下した状態から活性のある代謝酵素量が回復するまでに3~4日間必要と言うことになる。

こうした結果を示したのが、カルシウム拮抗剤の1種であるニソルジピンとグレープフルーツジュースとの相互作用臨床試験でこの試験結果は次のようになっている。
グレープフルーツジュース_相互作用
最高血中濃度とAUCは時間をグレープフルーツジュース摂取から時間をおうごとに元の基準値に近づき、3日+14時間後に元の状態に戻っている。一方で消失半減期やTmax(最高血中濃度到達時間)には変化がなかった。

つまり、グレープフルーツジュースの効果は時間依存的に減少し、飲用後少なくとも3日間は持続することが分かる。

グレープフルーツ(ジュース)好きの人がCYP3A4で代謝される毎日服用の薬を飲んでいたら、ずっとグレープフルーツジュースが飲めないことになる。

どうしても飲みたければ、併用によってどの薬がどれだけ効きが増すか分かっていればそれを計算して薬の量を調節して摂取すれば危険は回避できる。そんな時に(!?)参考になるデータも存在する。

でも、素人さんにその判断させるのが怖いので結局一律グレープフルーツ摂取しないようにと説明することが多い。よほどグレープフルーツ好きならそういう裏技を紹介しないでもない。因みにグレープフルーツと同種のぶんたんやスウィーティーも同様の作用があるので注意が必要だ。

【参考文献】
Effect of grapefruit pulp on the pharmacokinetics of the dihydropyridine calcium antagonists nifedipine and nisoldipine
グレープフルーツ果肉部分摂取時によるジヒドロピリジン系Ca拮抗薬ニフェジピン及びニソルジピンの薬物動態への影響
大谷道輝、川端志津、假家悟ら

CYP3A4と各薬剤の相互作用 CmaxやAUCの変化率が示された表
http://hfnet.nih.go.jp/usr/wadai/grapefruit/detail.pdf

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