【片頭痛】片頭痛予防薬の概論&スタチン系コレステロール降下剤による片頭痛予防効果

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スタチン系コレステロール降下剤が片頭痛の予防に有効ではないかとする説がある。スタチンは世界中で最も売れているコレステロール降下剤である一方で、片頭痛も有病率が高く、意図せずしてコレステロール値の高い片頭痛患者にスタチンが処方されていることもままある。

片頭痛の疫学

まず片頭痛の患者の割合であるが、日本の人口を約1.3億人とすると実に1千万人以上の日本人が片頭痛を発症しているとする調査があり、性別の有病率は、全体の8.4%に対して、男性が3.6%、女性が12.9%となっている。年代別では、片頭痛、緊張型頭痛とも男性は20~30歳代、女性は30~40歳代と就労年齢層で最も高いとされている(Cephalalgia. 1997 Feb;17(1):15-22.)。

片頭痛予防薬が必要なパターンと推奨されている薬剤

慢性頭痛の診療ガイドラインによれば、片頭痛発作が月に2回以上あるいは6日以上ある場合は片頭痛の予防療法を検討するとある。もちろん、条件を満たしても予防薬を服用していない方も多くいるだろう。

直近の慢性頭痛予防ガイドライン2013では片頭痛の予防の第一選択薬として、バルプロナトリウムやトピラマートなどの抗てんかん薬やプロプラノロール、チモロールなどのβ遮断薬、抗うつ薬のアミトリプチリンを推奨している(下表)
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なお、トリプタン系薬剤が月経関連片頭痛には勧められている。予防療法の効果判定には少なくとも2ヶ月を要し、有害事象がなければ3〜6ヶ月は予防療法を継続し、片頭痛のコントロールが良好になれば薬を緩やかに漸減し、可能であれば中止するというのがガイドラインの推奨である。現状、スタチン系薬剤は同ガイドラインにおいて全く言及されておらず、米国のガイドラインにおいても同様である。

スタチン系コレステロール降下剤が片頭痛に効果を示した報告

スタチンが片頭痛に効果を示すという症例報告が発表されたのは2006年。患者は、58歳の男性で典型的な前兆を伴うタイプの再発性頭痛持ちであり、月に2回は症状が出ていた。脂質異常症に対してアトルバスタチン20mg/日を処方されていたが、スタチン剤の開始後に頭痛発作が消えたというものである(Headache. 2006;46:672-675. )。

その後、オープンラベルの研究により月6回以上頭痛がでる女性に対してプロプラノロール60mgを継続群と同じく6回以上頭痛がでる脂質異常症患者にシンバスタチン20mgを継続してもらった群における比較がなされ、いずれの薬剤においても高い有効性が示された(もちろん服用薬剤がどれか分かるオープンラベル試験なので治療効果への高い期待などからプラセボ効果が働いた可能性は否定できない)。50%の頭痛減少のアウトカムを達成した割合はプロプラノロール群で88%、シンバスタチン群で83%であった(Headache. 2007;47:855-856.)。

更に6000名近くを組み入れた横断研究においては、スタチンの使用群で重度片頭痛のオッズ比が0.67 (95%信頼区間,0.46-0.98, p=0.04)と有病率が下がる傾向が示された。ビタミンDの変化体も解析されているが、血漿中の25-ヒドロキシビタミンD(通称カルシジオール)レベルが>57 nmol/L (22.8 ng/mL)の群で重度の片頭痛発作が大幅に少なかった(調整オッズ比0.48,95%信頼区間,0.32-0.71, P=0.001), 一方でビタミンDレベルが低い人においては相関関係が見られなかった(Cephalalgia. 2015;35:757-766.)。

また、二重盲検ランダム化比較試験において、57名の反復性の頭痛をもつ成人をシンバスタチン20m1日2回服用+ビタミンD3(コレカルシフェロール)1000IU群または同じ見た目のプラセボ群に割付け24週間フォローアップした研究がある。シンバスタチン/ビタミンDグループでは服用12週間時点で8名(25%)において50%の頭痛発作減少のアウトカムが達成され、24週間時点では9名(29%)で同様の結果が得られた。対して、プラセボ群ではそれが1名のみ(3%)であった(Ann Neurol. 2015;78:970-981. )。

なぜ、スタチン剤で頭痛が改善するのか。また実際に使うべきなのか

仮説の域は出ないが、スタチンには脂質異常症の改善に加えて、内皮機能、動脈硬化、および血管緊張を改善するなど多面的な作用があるのではないかと考えられており、それがなんらかの形で片頭痛発作の減少に寄与したとする説がある。また、血小板凝集及び血栓形成や炎症反応を減少させるなど他の作用からも、片頭痛に対して寄与しうるのではないかということも言われている。

スタチンの片頭痛への効果について、現時点で確固たるエビデンスがあるわけではない。しかし安全性は比較的高いので、第一選択の薬剤が奏功しない場合は使用するという選択肢もありうるのかもしれない。適切なビタミンDレベルが保たれている方がより有効であるとするエビデンスもあるので、まずビタミンDが適正量確保されているか先に確認するのもよいだろう。

脂質異常症などで、片頭痛への効果を意図せずしてスタチンが処方されていた場合は頭痛頻度の変化を気にしてもみてもよいかと思う。なお、スタチンの種類によって有効性が異なるのかは不明である。片頭痛予防効果について、より正確に検証するには被験者数を増やす必要があるだろう。

【参考文献】
1、Cephalalgia. 1997 Feb;17(1):15-22.
Prevalence of migraine in Japan: a nationwide survey.
Sakai F1, Igarashi H.
2、慢性頭痛 診療ガイドライン
3、Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society.
Silberstein SD, Holland S, Freitag F, Dodick DW, Argoff C, Ashman E
Neurology. 2012;78:1337-1345.
4、Could statins be useful in the treatment of patients with migraine?
Liberopoulos EN, Mikhailidis DP.
Headache. 2006;46:672-675.
6、 Simvastatin for migraine prevention.
Medeiros FL, Medeiros PL, Valenca MM, Dodick D.
Headache. 2007;47:855-856.
7、Association of statin use and risk for severe headache or migraine by serum vitamin D status: a cross-sectional population-based study.
Buettner C, Burstein R.
Cephalalgia. 2015;35:757-766.
8、Simvastatin and vitamin D for migraine prevention: a randomized, controlled trial.
Buettner C, Nir RR, Bertisch SM, et al.
Ann Neurol. 2015;78:970-981.

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