【疼痛治療薬】CYP2D6の遺伝子表現型による内服オピオイドの使い分け

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内服のオピオイド系鎮痛薬は肝代謝酵素によって、効果がかなり左右されるものが多い。特にコデイン(またはメチルモルヒネ)はCYP2D6によって代謝されるので、その多型によって効果がかなり左右される。CYP2D6が非活性である患者さんが少数派ながら存在するので、使い分けが要求される。基本的にそうした代謝酵素の活性が低い場合かなり選択肢が限られる。各オピオイドにおける影響を以下に紹介する。

コデイン

μオピオイド受容体に対する親和性がモルヒネと比して1/200ほどと弱いことから、CYP2D6の代謝不全の人では代謝によってモルヒネへと変化する過程がうまくいかないので(下図)、鎮痛効果が十分に得られないため通常は使わない。この場合、モルヒネを使用するのがスタンダードとなる。
コデイン_代謝
出典:Clin Pharmacol Ther. 2014 Apr;95(4):376-82.

トラマドール

ラセミ体で存在するトラマドールは、CYP2D6を含むさまざまな代謝経路を経て、トラマドールより200倍ほど大きなμオピオイド受容体親和性をもつO-ジメチルトラマドールとなる。CYP2D6が非活性だとこの血中濃度、ひいては効果が著しく下がる。やはり、非活性型の人には適さない(関連記事:”タペンタ(タペンタドール)とトラマール(トラマドール)“)。

ヒドロコドン

これは日本では扱いがない薬であるが、有名なTVドラマシリーズ「Dr.House」で主人公のHouse医師が常用していたバイコディンの主成分であり、そういう意味では微妙に有名?である。CYP2D6の代謝を経てヒドロモルフォンになりμ受容体への親和性が10-33倍ほどになる。従って、CYP2D6非活性の人には適さない。

オキシコドン

オキシコドンの11%ほどはCYP2D6によりO-ジメチル化されてオキシモルフォンになる。これはμ受容体に対してオキシコドンの40倍の親和性と8倍の活性をもつ。CYP2D6非活性の場合、オキシモルフォンの血中濃度が低くなるのでやや効果が落ちるとみて良いだろう。全く使えないというわけではなさそうだが、コントロールが難しい可能性がある。

タペンタドール

オピオイド受容体刺激+ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有するものだが、コクランのシステマティックレビューにおいて、

•プラセボと比較して有意な鎮痛効果がある
•オキシコドンとほぼ同等の鎮痛効果を有する
•オキシコドンより副作用頻度が少ない

副作用については、
傾眠、倦怠感、不眠、頭痛はオキシコドンと同等
便秘、吐き気、悪心、かゆみはオキシコドンよりも少ない
口渇に関してはタペンタドールの方がやや多い

という結果である。ただし、オキシコドンとタペンタドール間の鎮痛効果の差はさほどなく、服用中断や、組入れた各研究の非一貫性があり、現時点でデータが少なくなんともいえない部分もある。天井効果(ある程度以上服用量を増やしても鎮痛効果が頭打ちになること)があるのかも、現時点では分からない(文献検索したが、それに関する情報が見つからなかった)。新しい薬でデータが少ないせいかガイドラインでも具体的な推奨に組入れられていないようである。

各オピオイドの代謝酵素とCYP2D6の遺伝子表現型による使い分け

使い分けの参考までに、がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010にあった表を以下に載せておく。
オピオイド_代謝酵素

また、CYP2D6の遺伝子表現型によって使い分けが異なるので下表に示す。
cyp2d6_phenotype
※参考文献1より引用改変して作成

【参考文献】
1、Clin Pharmacol Ther. 2014 Apr;95(4):376-82.
Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Cytochrome P450 2D6 Genotype and Codeine Therapy: 2014 Update
KR Crews, A Gaedigk, HM Dunnenberge, et al
2、Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 25;(9):CD011460.
Oral tapentadol for cancer pain.
Wiffen PJ, Derry S, Naessens K, Bell RF.
3、Cochrane Database Syst Rev. 2015 May 27;(5):CD009923.
Tapentadol for chronic musculoskeletal pain in adults.
Santos J1, Alarcão J, Fareleira F, Vaz-Carneiro A, Costa J.

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