経口鉄剤は毎日飲むよりも1日おき、1日2回よりも1日1回の方が良い

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経口鉄剤は毎日飲むよりも1日おき、1日2回よりも1日1回の方が吸収が良いのではないかという研究が発表された(Lancet Haematol. 2017 Nov;4(11):e524-e533.)。同研究内で頻繁に語られているヘプシジンという分子がある。それが何故、鉄剤の服用頻度と関係するのか。

血中に鉄が運ばれるには、腸、肝臓およびマクロファージの3種類の細胞膜表面に存在する鉄輸送分子であるフェロポルチンを介する必要があるとされている。この鉄輸送機能を制御しているのがヘプシジンである(日内会誌 99:1180~1187,2010)。従って、基本的にヘプシジンの濃度が上がれば鉄の吸収が下がる。

貧血といえば、フェリチンやトランスフェリンなどの指標がよく知られているが、ヘプシジンの濃度を測定することで異なるアプローチから鉄の代謝状況を評価することが可能になった。このアプローチを用いて、鉄剤の最適な服用頻度を研究した調査が冒頭に述べたものだ。

もし、服用頻度が減らせるのであれば、比較的高頻度で出る鉄剤による消化器症状は軽減できるし、それを我慢して毎日服用する必然性もないはずである。それが、小規模ながらランダム化比較試験で示唆されたのは意義深いことだったのだろう。

毎日服用より隔日服用で鉄吸収が良くなることを示した研究

実は、毎日よりも、隔日で服用する方が鉄の吸収を良くすることを示唆した研究は以前にもあった。例えば、54名の鉄欠乏性貧血女性を調査した研究では、1日に複数回服用することで逆に鉄吸収が落ちる可能性が示されている。

これは貧血を来していないものの貯蔵鉄が枯渇している(フェリチン≦20ng/ml)18~45歳の女性を対象に、その鉄吸収量をトラックできるように同位体を含む種々の用量の経口鉄を服用してもらった試験であるが、鉄吸収は、服用が低用量かつ低頻度(鉄の40〜80mgを1日1回以下)に限定した場合が最も良好で、それよりも高用量ないし高頻度の鉄服用は血中ヘプシジン濃度を上昇させ、その後の鉄吸収を下げた(Blood. 2015 Oct 22;126(17):1981-9.)。

鉄剤の服用頻度:毎日vs隔日と1日1回vs1日2回の結果は

そこに来て、2017年11月Lancetにおいて、鉄剤の服用頻度を1、毎日対隔日 2、1日1回朝 対 1日2回という2つの側面から比較したオープンラベルのランダム化比較試験が掲載された。上述したように、毎日服用および1日複数回の服用は、血清ヘプシジンを増加させ、その後の鉄吸収を落とすという仮説を検証するための試験で、被験者はスイスのチューリッヒ大学などから募られた血清フェリチン≦25μg/lの18-40歳である。

比較1
女性を1:1の割合でランダムに2つのグループに分けた
グループ1:14日間連続して8時(±1時間)に60mgの鉄服用、
グループ2:隔日で28日間、同時間、同用量で服用

比較2
女性が血清フェリチン値によって層別化、2つのグループに割り当てられた。
グループ1:8時(±1時間)に120mgの鉄剤
グループ2:8時(±1時間)および17時(±1時間)に各60mgの鉄剤
を3日間連続して服用。

最終服用の14日後に各群の被験者はそれぞれ、もう一方の服用方法に切り替え。クロスオーバーして個人内比較が行われている。両研究における主要アウトカムは、鉄のバイオアベイラビリティ(総鉄分吸収率および分別鉄吸収)で、投与14日後の赤血球における同位体標識存在量および血清ヘプシジンを測定することによって評価された。

比較1の試験デザインは下図の通りで、

毎日グループに21名、隔日グループに19名が割り当てられた。

治療終了時(連続群で14日、隔日群で28日)における累積鉄吸収は連日服用群で16.3%(9.3~28.4)、隔日服用群では21・8%(13.7〜34.6)。累積鉄吸収量にして、連日131.0mg(71.4〜240.5)に対して隔日175.3mg(110.3~278.5)。両群において最初の14日間、血清ヘプシジンは、連日群の方が隔日群よりも高かった(下図)。

比較2では10人の女性が1日1回服用、もう10人が毎日2回に分けて服用している。結果、1日2回に分割した場合は、1日1回投与よりも高い血清ヘプシジン濃度をもたらしている。どちらの試験でもGrade3または4の有害事象(重大な副作用や生命を脅かすような副作用)の報告はなかった。

まとめ

鉄欠乏性貧血の女性では、毎日の鉄分摂取もしくは日内分割服用により、血清ヘプシジンが増加し、鉄吸収が減少するものと考えられる。隔日ないしは1日1回での服用が、鉄吸収を最適化しうる方法であるかもしれない。

【参考文献】
1、日内会誌 99:1180~1187,2010
ヘプシジンの発見とその後の発展
友杉 直久

2、Blood. 2015 Oct 22;126(17):1981-9.
Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women.
Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al

3、Lancet Haematol. 2017 Nov;4(11):e524-e533.
Iron absorption from oral iron supplements given on consecutive versus alternate days and as single morning doses versus twice-daily split dosing in iron-depleted women: two open-label, randomised controlled trials.
Stoffel NU, Cercamondi CI, Brittenham G,et al

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